淄博市中心医院药学通讯 2019年第2期（总第114期）

本 期 目 录

抗感染临床药学会诊病例 - 1 -

国家卫生健康委员会关于碳青霉烯类药物临床应用评价细则 - 4 -

国家卫生健康委员会关于替加环素临床应用评价细则 - 8 -

不同抗菌药物的血脑屏障通透性差异 - 10 -

新型注射类制剂的特点及临床应用 - 14 -

常用缓/控释药物的释药原理及患者用药教育 - 18 -


抗感染临床药学会诊病例

例1

病例资料：患者，女，53岁，因“活动后心悸2月”收入院，入院诊断为1.二尖瓣狭窄（中度）伴关闭不全（中度）；2.三尖瓣关闭不全（轻度）；3.肺动脉高压（轻度）；4.心律失常、心房扑动；5.子宫切除术后状态。入院后于2019-04-16在全麻体外循环下行二尖瓣置换术+三尖瓣成形术+左心耳结扎术。术后转入ICU，患者出现发热，最高38.8℃，血常规示白细胞18.80×109/L、中性粒细胞百分比83.40%，PCT 2.24 ng/mL，CRP 123.78 mg/L，考虑肺部感染，给予哌拉西林他唑巴坦3.75g，每6小时一次，经治疗后未再发热，炎性指标下降，于2019-04-20转回心外科。2019-04-23患者痰培养+药敏示鲍曼不动杆菌，仅对替加环素中介，其余均耐药。

问题：下一步如何治疗？

（1）首先区分是定植菌还是致病菌

1) 有与下呼吸道感染相符合的临床症状、体征和影像学上出现新的、或持续的、或加重的肺部渗出、浸润、实变；

2) 宿主因素，如基础疾病、免疫状态、先期抗生素治疗、其他与发病相关的危险因素如机械通气时间等；

3) 正在接受非敏感抗菌药物治疗的患者如果一度好转，复又加重，在时间上与细菌的出现相符合，并排除其他感染如鼻窦炎、尿路感染或导管相关感染等；

4) 从标本采集方法、标本质量、细菌浓度（定量或半定量培养）、涂片所见等，评价阳性培养结果的临床意义。

（2）综合评估患者病情

1) 目前无发热，未诉明显咳嗽、咳痰，双肺呼吸音粗，闻及少许啰音。炎性指标持续下降，定植可能，暂不针对性治疗；

2) 会诊第二日复查炎性指标继续下降；复查胸部CT示双肺多发炎症表现，右肺下叶小结节灶，心脏术后状态，心包及双侧胸腔少量积液。继续目前抗感染治疗，2019-04-30患者好转出院。

（3）体会

1) 鲍曼不动杆菌广泛分布于医院环境、住院患者皮肤、结膜、口腔、呼吸道、胃肠道及泌尿生殖道等部位；

2) 如果将定植误诊为感染，会导致过度使用广谱抗菌药物，延长住院时间，增加院内耐药菌株；

3) 将感染误诊为定植，会增加感染扩散概率，抗菌药物使用不恰当，疗程不充分，甚至加重病情。

例2

病例资料：患者，女，74岁，因“长期卧床半年余，发现肝脏占位5天”入院。入院诊断为1.肝硬化、腹水；2.肝占位性病变；3.胆管梗阻原因待诊，肿瘤或胆总管结石？4.低钾血症；5.原发性高血压；6.坠积性肺炎；7.陈旧性脑出血后遗症期。患者既往有多种广谱抗菌药物使用史，住院期间出现腹泻，大便培养提示难辨梭菌感染，住院期间给予万古霉素口服抗感染治疗，同时给予蒙脱石散，益生菌治疗。

问题：国内目前没有万古霉素口服制剂，如何用药？

国内尚无万古霉素口服制剂，可用注射用万古霉素溶入生理盐水，口服或胃管入，配置后的稳定性为25 oC 或37 oC在48 h内稳定。建议临床万古霉素0.5 g溶于0.9%氯化钠注射液100 mL中，口服每次0.125g，每6小时一次。

例3

病历资料：患者，女，62岁，既往高血压7年，右下肢疼痛8个月，于2019-03-05入院。初步诊断为右股骨病变，无法判断为右股骨肿瘤或股骨骨髓炎。入院第3天右股骨近端病变切开活检术，围手术期给予头孢呋辛静滴1.5g，每日两次。入院第11天病理报告示化脓性炎症伴脓肿、炎性肉芽肿及死骨形成。炎性指标上升，疼痛缓解不明显，改为静滴万古霉素1 g，每12小时一次。入院第31天患者血常规示白细胞减少，考虑可能与万古霉素相关，遂停用。入院第44天右股骨近端病变切开刮除冲洗引流术，给予头孢唑林1g静滴，每日两次。入院第51天炎性指标上升，病理结果回示亚急性骨髓炎伴炎性肉芽组织增生、灶性陈旧性新鲜出血及死骨形成。组织培养和血培养均阴性。换用利奈唑胺0.6 g静滴，每12小时1次。入院第69天穿刺培养示肺炎克雷伯菌，加用哌拉西林他唑巴坦3.375g静滴，每8小时一次。入院第74天利奈唑胺应用24天，血常规示白细胞减少，停用利奈唑胺。患者入院第84天患者炎性指标较前明显降低，疼痛减轻，嘱出院。

分析：

（1）骨髓炎是以进行性炎性破坏及死骨形成为特征的难治性感染。

（2）急性骨髓炎可根据患者病情特点在留取病原学检测标本后及时进行抗感染经验治疗。慢性骨髓炎不宜进行经验治疗，应根据培养及药敏结果静脉给药。化脓性骨髓炎的疗程为4～6周，MRSA骨髓炎疗程应8周以上。

（3）深部组织标本（如骨活检、清除的溃疡基底部标本）能够提供最可靠的培养及敏感性数据。浅表培养（如拭子）与深部培养无可靠相关性。同时根据疾病特点针对性送检，如细菌、结核、真菌等，提高标本阳性率。

本例患者应在第一次手术时送检微生物标本，在应用抗菌药物后再送检，阳性率降低，没有微生物学证据给治疗增加了难度。  

例4

病历资料：患者，男性，60岁，因“咳嗽、咯血1年半”于2018-11-21入院，初步诊断为1.左肺占位性病变；2.肺曲霉病。患者入院当天，给予左氧氟沙星氯化钠注射液0.6 g，每日一次；伏立康唑分散片0.4 g ，每12小时一次治疗，未联用其他药物。入院第二天，调整伏立康唑分散片剂量为0.2g，每12小时一次，第三天，患者诉视灰色衣物为黄色，嘱继续观察。第四天，痰培养结果为烟曲霉菌。第六天，GM试验阳性，患者仍诉黄绿视，诉视觉改变一般在服用伏立康唑分散片20分钟后出现，1～2小时后自行恢复，并伴有幻视。临床药学会诊，结合降钙素原小于0.020 ng/mL、白细胞6.7×109/L、中性粒细胞绝对值3.97×109/L、C反应蛋白2.31 mg/L，建议停用左氧氟沙星氯化钠注射液。2018-11-27停用左氧氟沙星氯化钠后，患者未再出现黄绿视，视觉恢复正常。

分析：

（1）伏立康唑为三唑类抗真菌药物，具有广谱抗真菌活性，尤其对侵袭性曲霉菌感染效果较好。其不良反应主要包括肝功能损害、精神异常、视觉障碍、皮疹等，有报道使用伏立康唑治疗出现视觉障碍者占10.6%，肝功能不全者占5.3%，皮疹者占3.5%，恶心呕吐者占2.7%。左氧氟沙星为氟喹诺酮类抗菌药物，具有抗菌谱广，抗菌活性强的优点，呼吸科常用抗菌药物之一。临床上对于细菌合并真菌感染的患者，两药联用较为常见。

（2）有研究表明，伏立康唑与部分氟喹诺酮类药物联合应用时，可能增加视觉障碍发生的风险。有文献指出伏立康唑经肝脏CYP450同工酶代谢，而氟喹诺酮类药物为CYP450抑制剂，二者联合应用时可增加伏立康唑血药浓度，增加不良反应发生风险。但伏立康唑经CYP2C19、CYP2C9、CYP3A4代谢，左氧氟沙星是CYP1A2抑制剂，二者作用的酶不同。关于二者作用机制的影响还需进一步研究。

（3）伏立康唑致视觉障碍多发于第1周。为温和、可逆和一过性，即使不采取治疗措施或适当减少给药剂量，1～3d内大部分患者也会自行恢复，少数患者停药后症状消失。伏立康唑所致的视觉障碍与其血药浓度呈正相关，当出现视觉障碍时可以采用改变用法和用量（停药、静脉给药更换为口服给药、降低剂量等），以减轻症状。

通过本例发现伏立康唑和左氧氟沙星联用导致视觉障碍，停用左氧氟沙星后缓解，希望能对此类不良反应的预防及处理提供思路。

国家卫生健康委员会关于碳青霉烯类抗菌药物临床应用评价细则

一、碳青霉烯类抗菌药物临床应用评价细则

[1]适用于MIC≤8 μg/mL的CRE感染（如与多黏菌素联用时则CRE的MIC可为16～32 μg/mL），使用时应加大剂量、延长输注时间并联合其他抗菌药物。

[2]推荐剂量（见附录）

[3]部分地区厄他培南在抗菌药物分级管理目录中属于限制使用级，遇此情况无需进行第五部分评价。

二、评价细则说明

1.本评价细则是为评价碳青霉烯类抗菌药物临床应用合理性提供参考，供专档管理和督导检查时使用。

2.所指碳青霉烯类抗菌药物包括以下品种：亚胺培南、美罗培南、帕尼培南、比阿培南、厄他培南。

3.评价表中权重分数高的部分仅代表管理侧重点，并不代表在临床应用中权重分数低的部分不重要。

4.评价表分为5部分：适应证、品种选择、给药方案、病原学及疗效评估、会诊权限。

5.每张表针对1个病例进行评价，如病例中使用1个以上碳青霉烯类抗菌药物时，进行总体评价。根据不合理情况，予以扣分。

6.评价表共100分，实行扣分制，扣完为止，最低0分。

三、附录：碳青霉烯类抗菌药物推荐给药剂量

1.亚胺培南（剂量以亚胺培南计算）

一般为静脉滴注给药，亦可肌内注射给药，严禁静脉注射给药。

（1）静脉给药

①成人：肾功能正常患者根据感染严重程度、细菌敏感性以及患者体重而定，每日2～3g，每6～8小时给药1次；每日最大剂量不得超过50mg/kg或4g，且无资料显示剂量超过4g可提高疗效。

②肾功能减退成人：肾功能减退患者需调整剂量，内生肌酐清除率50～90ml/min者每次0.25～0.5g，每6～8小时给药1次；内生肌酐清除率10～50ml/min者每次0.25，每6～12小时给药1次；内生肌酐清除率6～9ml/min者每次0.125～0.25g，每12小时给药1次。血液透析患者应在透析后给药，连续性非卧床腹膜透析（CAPD）患者剂量与内生肌酐清除率< 10ml/min者同，连续肾脏替代疗法（CRRT）每次0.5～1g，每日2次。内生肌酐清除率< 20ml/min者超过推荐剂量时癫痫发生率上升。

③新生儿：<7天新生儿，一次20mg/kg，每12小时1次；7～21天新生儿，一次20mg/kg，每8小时1次；21-28天新生儿，一次20mg/kg，每6小时1次。

④儿童：1～3个月婴儿，一次20mg/kg，每6小时1次；3个月～18岁或者体重<40kg儿童，一次15mg/kg（最大剂量500mg），每6小时1次；体重≥40kg儿童，一次250～500mg，每6小时1次。

⑤对肾功能损害的儿童（血清肌酐>2mg/dl），尚无足够的临床资料作为推荐依据。

（2）肌内注射剂量为每次0.5～0.75g，每12小时给药1次。本品0.5g和0.75g应分别溶解于1%利多卡因溶液2ml和3ml中供肌肉注射。

2.美罗培南

①成人：肾功能正常患者根据感染严重程度、细菌敏感性以及患者体重等而定，常用量为每次0.5～1g，每8～12小时给药1次；细菌性脑膜炎患者可增至每次2g，每8小时给药1次；每日最大剂量不得超过6g。

②肾功能减退成人：肾功能减退患者需调整剂量，内生肌酐清除率>50～90ml/min者每次1g，每8小时给药1次；内生肌酐清除率26～50ml/min者每次1g，每12小时给药1次；内生肌酐清除率10～25ml/min者每次0.5g，每12小时给药1次；内生肌酐清除率<10ml/min者每次0.5g，每24小时给药1次。血液透析患者剂量为每次0.5g，每24小时给药1次，每次透析结束后应补充0.5g。CAPD患者剂量与内生肌酐清除率<10ml/min者同。

③老年人内生肌酐清除率>50ml/min者不需调整剂量，<50ml/min者按肾功能来调整剂量。

④新生儿：<7天新生儿，一次20mg/kg，每12小时1次；7～28天新生儿，一次20mg/kg，每8小时1次。治疗脑膜炎时：<7天新生儿，一次40mg/kg，每12小时1次；7-28天新生儿，一次40mg/kg，每8小时1次。

⑤儿童：1个月～12岁或者体重<50kg儿童，一次10mg/kg，每8小时1次；12～18岁或者体重≥50kg儿童，一次500mg，每8小时1次。治疗院内感染肺炎、腹膜炎、血流感染以及中性粒细胞缺乏的感染时，剂量可加倍。治疗脑膜炎时：1个月～12岁或者体重<50kg儿童，一次40mg/kg，每8小时1次；12～18岁或者体重≥50kg儿童，一次2g，每8小时1次。

⑥对肾功能损害患者，如果肌酐清除率每分钟25～50ml/1.73m²，正常剂量每12小时1次；如果肌酐清除率每分钟10～25ml/1.73m²，正常半量每12小时1次；如果肌酐清除率每分钟<10ml/1.73m²，正常半量每24小时1次。

3.帕尼培南

①成人每日1～2g，每8～12小时给药1次；

②儿童每日30～60mg/kg，每8小时给药1次；

③重症或难治感染可增加至每日100mg/kg，每6～8小时给药1次，最大剂量不超过每日2g。

4.比阿培南

①成人每次300mg，每12小时1次静脉滴注。重症患者可适当增加剂量，每日最大剂量1.2g。

5.厄他培南

①肾功能正常成人和13岁以上儿童剂量为每日1次，每次1g；3个月～12岁儿童为每日2次，每次15mg/kg，每日剂量不超过1g。

②内生肌酐清除率>30ml/min者无需调整剂量，内生肌酐清除率≤30ml/min者剂量调整为每日1次，每次0.5g。

③血透患者如在血液透析前6小时内给药，透析后需补充给药0.15g；如在血透时间前超过6小时给药，则透析后不需要补充给药。

国家卫生健康委员会关于替加环素临床应用评价细则

一、替加环素临床应用评价细则

二、评价细则说明

1.本评价细则是为评价替加环素临床应用合理性提供参考，供专档管理和督导检查时使用。

2.评价表中权重分数高的部分仅代表管理侧重点，并不代表在临床应用中权重分数低的部分不重要。

3.评价表分为4部分：适应证、给药方案、病原学及疗效评估、特殊使用级抗菌药物处方与会诊。

4.每张表针对1个病例进行评价，根据不合理情况，予以扣分。

5.评价表共100分，实行扣分制，扣完为止，最低0分。

不同抗菌药物的血脑屏障通透性差异

中枢神经系统感染是神经外科常见的严重感染性疾病，尤其在围手术期，患者一旦发生感染，将严重影响临床疗效与预后，甚至危及生命，此时抗菌药物是必须的治疗手段。但由于血脑屏障的存在，部分抗菌药物难以进入中枢，在脑脊液和感染部位达不到有效治疗浓度，从而影响抗感染效果。因此，抗菌药物的选择尤为重要。

1.血脑屏障与中枢神经系统疾病的治疗

  血脑屏障是由脑内的血管内皮细胞通过各种连接蛋白彼此紧密相连，并与周细胞和星形胶质细胞相互作用形成的特殊的细胞屏障系统，用于保证大脑的能量供给和微环境的稳定。血脑屏障的存在对于中枢神经系统疾病的诊断与治疗是一把双刃剑。一方面，血脑屏障严格限制血液中的神经毒性物质、炎症因子、免疫细胞等进入中枢，并将中枢代谢产物和神经毒性物质排出脑外；另一方面，血脑屏障也阻碍治疗药物到达脑脊液与脑组织，给中枢神经系统疾病的治疗带来困难。

2.影响药物透过血脑屏障的因素

  药物透过血脑屏障受多种因素的影响：①药物的理化性质：药物的分子量、脂溶性、解离程度。一般来说，药物的分子量越小、脂溶性越高、血浆中解离程度越小的药物，更容易透过血脑屏障。②药物的血浆蛋白结合率：药物与血浆蛋白结合率越低，其透过血脑屏障的能力就越高。③血浆-脑脊液pH梯度：当脑膜发生炎症时，脑脊液的pH值下降，使血浆-脑脊液pH梯度增加，从而增加药物的通透率。④脑脊液的蛋白质浓度：当脑膜发生炎症时，脑脊液中的蛋白质浓度升高，导致游离药物浓度降低，削弱其透过血脑屏障的能力。⑤脑脊液与血液间的渗透压：改变脑组织与血液间的渗透压，可以瞬时改变脑血管内皮细胞连接蛋白的分布，增大其血脑屏障通透性。⑥内向载体亲和力：血脑屏障上存在一些内向载体，用于小分子药物的转运，当药物与这些载体的亲和力越高，越容易透过血脑屏障。⑦其他：药物的相互作用、局部脑血流量、药物运载体、给药方式等都会影响药物透过血脑屏障。

3.抗菌药物透过血脑屏障的能力

3.1 β内酰胺类

β内酰胺类药物在有炎症脑脊液中的浓度高于无炎症脑脊液中的浓度。青霉素类药物对流感嗜血杆菌、脑膜炎奈瑟菌及肺炎链球菌引起的脑膜炎一直有很好的疗效，但耐药率也在逐年升高，故可以与β内酰胺酶抑制剂联用以增强疗效。

  第一代、第二代头孢菌素的血脑通透性较低。第一代头孢菌素中头孢唑林在有炎症脑脊液中和无炎症脑脊液中都无法测出药物浓度。第二代头孢菌素中头孢呋辛透过血脑屏障的能力较好，是唯一一个可以达到最低抑菌浓度的药物。第三代头孢菌素中头孢曲松血脑屏障透过率为5%～15%。头孢他啶难以透过正常的血脑屏障，当脑膜受损时，其血脑屏障透过率可达到17%～30%。第四代头孢菌素中头孢吡肟可通过炎性血脑屏障，在无炎症时其血脑屏障透过率为10%～15%。第五代头孢菌素中头孢洛林酯在无炎症时其血脑屏障透过率为3%，有炎症时可以达到14%～15%。

  炎症时碳青霉烯类的血脑屏障通透率较好，其中美罗培南颅内浓度高，临床常用。由于亚胺培南存在着诱发癫痫的风险，特别是合并可能存在相互作用的药物如丙戊酸钠的情况下，这使得其在神经外科的应用受到限制。

3. 2 氨基糖苷类

  氨基糖苷类药物血浆蛋白结合率较低，具有较强亲水性，血脑屏障透过率很低，又因其具有耳、肾毒性，其剂量增加范围小，很难在脑脊液中达到有效抗菌浓度，很少用于中枢神经系统感染的治疗。

3.3氟喹诺酮类

  多数氟喹诺酮类药物血浆蛋白结合率较低（为20%～40%），中度亲脂，在正常脑脊液和血浆中一般不解离。在脑膜无炎症时，氟喹诺酮类药物的血脑屏障透过率远高于β内酰胺类药物，如左氧氟沙星可以高达71%。在脑膜出现炎症时，氟喹诺酮类药物的血脑屏障透过率可以超过70%。但是，氟喹诺酮类药物存在明显的神经系统不良反应，发生率约为2.9%，因此氟喹诺酮类药物在中枢神经系统感染治疗中应当慎用。

3.4磺胺类与乙胺嘧啶类

  磺胺类与乙胺嘧啶类的血浆蛋白结合率较高，具有亲脂性，因此磺胺类与乙胺嘧啶类药物具有较高的血脑屏障透过率。研究表明，磺胺甲噁唑和甲氧苄啶在脑膜无炎症的条件下，其血脑屏障通透率分别为12%和18%，炎症条件下可以达到30%和50%。此类药物可以用于敏感菌（如李斯特菌、星状诺卡菌等）、真菌和寄生虫（如南美芽生菌和弓形虫）导致的中枢神经系统感染的治疗。这类药物并不常用，因为其具有较高的细菌耐药性，有研究表明，凝固酶阴性葡萄球菌对磺胺甲噁唑和甲氧苄啶的耐药率达到了74%。

3.5 糖肽类

  糖肽类药物的血浆蛋白结合率范围为50%（万古霉素）至90%（替考拉宁），具有较强亲水性，因此糖肽类药物的血脑透过率较低。万古霉素不能穿过正常血脑屏障进入中枢，但在脑膜炎症时，万古霉素血脑屏障透过率可成倍增加，达到有效抑菌浓度。因为万古霉素血脑屏障透过率较低，因此如果致病菌对其他药物敏感（如青霉素、头孢菌素等）时，不推荐应用万古霉素。即使对其他药物耐药，应用万古霉素时也需要联合其他药物，不能单独用药。

3.6 大环内酯类

  大环内酯类药物的血脑屏障透过率较低，抗菌效果不佳，在神经外科中并不常用。

3.7 抗结核类

  目前一线抗结核药为异烟肼、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、利福平、链霉素，这类药物治疗效果好而副作用低。有研究表明，这些药物的血脑屏障透过率分别为85%、80%、25%、15%、15%，可以看出异烟肼和吡嗪酰胺血脑屏障透过率很高，而乙胺丁醇、利福平、链霉素血脑屏障透过率并不理想，但在急性期，炎症可以导致此类药物血脑屏障透过率增高，因此这些药物仍可用于强化期抗结核治疗。

3.8 甲硝唑和克林霉素

  甲硝唑是一种分子量小、具有亲脂性的药物，对大多数厌氧菌都有抗菌作用，可以用于细菌性脑脓肿的治疗。无论是在动物实验，还是在人体实验中，都证实了甲硝唑极易透过血脑屏障。克林霉素具有较高的血浆蛋白结合率，其血脑屏障透过率很低，但当脑膜炎症时，其血脑屏障透过率升高，并可进入脑脓肿的脓液中。

3.9 恶唑烷酮类

  利奈唑胺是第一个批准上市的恶唑烷酮类药物，主要用于治疗由耐药革兰氏阳性菌引起的感染性疾病。利奈唑胺极易透过血脑屏障，其血脑屏障透过率高达70%。虽然利奈唑胺仅为抑菌剂，但是其已应用于神经外科感染的治疗。

4 小结

  根据抗菌药物是否容易透过血脑屏障，可将其分为三类：①较易透过血脑屏障，如磺胺类、利奈唑胺、硝唑类、异烟肼、吡嗪酰胺、部分氟喹诺酮类等；②一般不易透过血脑屏障，但能透过有炎症的血脑屏障，如青霉素、部分头孢菌素、美罗培南、万古霉素、去甲万古霉素、克林霉素等；③难以透过血脑屏障，如多数第一、二代头孢菌素类、替考拉宁、多数氨基糖苷类、大环内酯类、林可霉素等。

  从有效透过血脑屏障的角度来说，理想的治疗中枢神经系统感染的药物应该具有分子量小、亲脂性好、血浆蛋白结合率低、与内向载体亲和力强等特点，当几种药物的抗菌谱、耐药性、毒副作用等类似时，应该选择血脑屏障透过率相对较高的药物，以提高中枢神经系统感染的治疗效果，减轻患者的经济负担，促进患者早日康复。

有很多种增加抗菌药物血脑屏障透过率的方式，如选择鞘内或脑室内给药、使用冰片等具有芳香开窍作用的中药辅助给药、使用化学制剂（如高渗溶液）或生物制剂（如血管活性物质）增加血脑屏障的通透性、使用靶向载体或其他药物载体对抗菌药物的剂型进行改造以增加抗菌药物的血脑屏障透过率等。虽然这些方式都可以增加抗菌药物血脑屏障透过率，但是仍然需要对其安全性、有效性、经济性进行多维度的评估，才能用于临床中枢神经系统感染的治疗。

新型注射类制剂的特点及临床应用

注射剂虽然不是一种新制剂，但近年在品种与包装类型上都有一些重要的研究进展。如在品种上先后出现了脂质体注射剂、治疗性单抗注射剂、长效生物降解型微球注射剂、纳米粒注射剂、储库型控释注射剂、基因治疗药物的注射剂、凝胶型注射剂等；而在注射装置与包装方面，则出现了单剂量/多剂量无针注射剂、粉末注射器、预装型注射剂、粉末/液体预混型注射器、皮下植入用注射器等。

1 微球注射剂

微球是指药物溶解或分散于高分子材料中形成的微小球状实体，球形或类球形，一般制备成混悬剂供注射或口服用。微球粒径范围一般为1～500 μm，小的可以达到几纳米，大的可达800 μm，其中粒径小于500 nm的，通常又称为纳米球或纳米粒，属于胶体范畴。微球制剂作为一种新型给药技术，既能通过调节和控制药物的释放速度实现长效的目的，又能保护药物不受体内酶的影响而降解，掩盖药物的不良口味，减少给药次数和药物刺激，降低毒性和不良反应，提高疗效。此外，微球还与某些细胞组织有特殊亲和性，能被器官组织的网状内皮系统所内吞或被细胞融合，集中于靶区逐步扩散释出药物或被溶酶体中的酶降解而释出药物，从而起到靶向治疗的作用。与脂质体相比，微球更稳定，体内代谢更慢，有利于延长药效，被广泛用于药物的控释和靶向载体，特别是用于多肽类和蛋白质类药物。

将药物结合于微球载体中通过皮下或肌内给药，可使药物缓慢释放，改变其体内转运过程，延长在体内的作用时间（有的可达1～3个月），大大减少用药次数，明显提高患者用药的顺应性。目前用于制备缓释微球的骨架材料主要有聚乳酸-聚羟乙酸（PLGA）和聚乳酸（PLA），是被美国FDA批准的可用于人体的生物降解性材料，其中又以PLGA更常用。它除具有良好的生物相容性、无免疫反应、高安全性外，更难得的是可通过改变两单体比例及聚合条件来调节聚合物在体内的降解速度。

蛋白与多肽类药物的微球注射剂由于微球注射给药剂量有限，应选择一些日剂量小的药物。蛋白与多肽类药物一般剂量很小，且需长期用药。微球的释药模式与药物的临床需求应基本吻合，微球中药物的包封率要高，释药时突释效应要小，释药模式要稳定，释药时间要达到要求。另外，影响微球释药的因素非常多，包括骨架材料的种类和比例、制备工艺、微球形态、结构、粒径大小与分布、微球药物的包封率和载药量、微球药物的状态与载体之间的相互作用等等。一般常采用复乳-液中干燥法、低温喷雾溶剂提取法等制备微球。

疫苗的微球注射剂因生物相容性好、释药速率便于调节等优点而逐渐受到重视。目前，世界卫生组织（WHO）领导的研究小组已经提交了破伤风类毒素微球注射剂的配方和动物实验结果。该长效制剂由两种微球组成，一种粒径较小，含量高，PLGA中两单体比例为50：50；另一种粒径较大，含量低，PLGA中两单体比例为75：25；注射后分两次释药，一次即开始的突释，另一次是注射后3~11周释药。接种该微球制剂后，小鼠体内可产生比溶液剂更高的抗体水平。

注射用利培酮微球是第一个用于非典型性精神分裂症的长效注射剂，于2002年8月在英国和德国上市。该制剂采用Medisorb技术，将药物包裹于聚乳酸－羟基乙酸共聚物（PLGA）微球，聚乳酸（PLA）与聚羟基酸（PGA）的比例为75∶25，制成混悬剂。利用微球技术，利培酮给药频率从每日1～2次，降低到每2周给药1次。与常规制剂相比，提高患者顺应性是该制剂的一大优势，但其最大优势在于可以显著降低双相情感障碍的复发率（56%降至30%），一方面减轻了患者及其家庭的痛苦，另一方面减轻了医疗支出负担。

2012年1月27日FDA批准艾塞那肽长效注射剂上市。该药物是首个治疗2型糖尿病的长效注射剂。艾塞那肽注射液每日注射2次，制成长效注射剂后，每周只注射1次，明显降低了患者的注射给药频率。

临床上治疗或控制晚期癌症及三叉神经痛等引起的顽固性疼痛，要求将局部麻醉药制成长效制剂，使药物释放达到缓释、控释，使其进入全身循环系统的量减少并在局部达到长效的目的。由于微球技术的发展，长效局麻制剂的研制方向已转向各种形式的局麻药微球的制备，其中最引人注目的是聚乳酸、聚乙醇酸及乳酸-2-乙醇酸共聚物微球的研制。局麻药的微球制剂可降低进入血液循环中的药量而且释药时间更长（>24小时），可以达到降低不良反应和缓释的作用。

抗肿瘤药物在杀灭癌细胞的同时也损害正常细胞，因此人们在不断地探索理想的抗癌药物和制剂。一般认为，使药物产生最佳作用有两种方法：一是使用载体活性分子指向机体的特定部位；另一种是设计新的生物活性分子，即有效选择特定受体。

  微球制剂具有对组织的亲和性和对特殊部位的选择性，能使药物直接指向该部位（靶区），使靶区很快达到所需浓度，从而减少药物用量，相对减少了药物对正常机体组织的副作用，特别是降低了对人体器官组织的损害。因此，以微球制剂作为药物载体抗肿瘤方面的研究日益深入。

抗癌药制成微球制剂，可提高药物对肿瘤细胞的靶向性，使药物主要浓集在癌症部位长时间滞留缓慢释放，延长药效同时减少全身毒副作用；还可利用现代新技术如介入疗法，将药物微球栓塞在肿瘤动脉末梢血管处，一方面切断癌细胞的血液供应，另一方面可使药物缓慢释放，提高局部浓度，从而杀死癌细胞，以达到治疗目的。

2 脂质体注射剂

脂质体因生物相容性好，一直受到人们的关注。经过20多年的研究，研究人员先后克服了脂质材料的质量问题、大生产制备工艺问题、包封率问题和稳定性问题等。继第一个产品两性霉素B脂质体在国外上市后，又有阿霉素、柔红霉素等获准上市，硝酸益康唑脂质体凝胶也在欧洲问市。到目前为止，在美国FDA注册的脂质体产品还有顺铂、白介素-2、类胰岛素生长因子、前列腺素E₁、长春新碱等。国内在国家药品监督管理总局注册的有多柔比星脂质体、两性霉素B脂质体和紫杉醇脂质体等。

随着载体材料的改进和脂质体的表面修饰，相继出现了多种类型的脂质体制剂，如免疫脂质体、长循环脂质体、导向肽偶联脂质体、pH敏感脂质体和热敏感脂质体、磁性脂质体等。长循环脂质体将亲水性大分子如聚乙二醇（PEG）及其衍生物等通过脂质锚镶嵌到脂质体膜上，在脂质体表面又形成亲水层，由此降低网状内皮系统的识别与吸收，增加了脂质体在体内的循环，延长了药物作用时间。

如阿霉素普通制剂需一周3次给药，而盐酸阿霉素脂质体通过新颖的聚乙二醇化脂质体将盐酸阿霉素进行包载，可使其在体内的滞留时间比阿霉素普通制剂延长，有利于药效的发挥，而且使用更为方便（每月1次）。

3 纳米粒注射剂

2005年1月，美国FDA批准白蛋白结合紫杉醇纳米粒注射混悬液上市，用于转移性乳腺癌联合化疗失败后或辅助化疗6个月内复发的乳腺癌。这标志着可采用ABI专利纳米粒白蛋白结合技术制备新一类“蛋白质结合粒”药品。本品仅由白蛋白结合紫杉醇纳米粒组成，不含不良反应严重的表面活性剂。

由于采用纳米粒技术，可以通过普通静脉插管30分钟将治疗剂量甚至更多的紫杉醇释放至体内。而以Cremophor-EL为表面活性剂的紫杉醇制剂Taxol使用前需使用甾体类激素和抗组胺类药进行预防治疗以避免过敏反应，而且输注时间长达3小时。日前，国内白蛋白结合型紫杉醇的仿制药也已通过一致性评价正式上市。

4 储库型控释注射剂

斯基制药公司研究开发的储库泡沫型长效释药专利技术成功地应用于阿糖胞苷缓释注射剂，由基质内充满分散的充水小室脂粒组成。脂粒粒径为10~30μm，混悬于生理盐水中，混悬液像脱脂乳，可用细针头注射。充水小室含有药物，是脂粒的构成主体。脂质采用了诸如磷脂和甘油三酯等天然物质，可控制释药时间在1~30日。注射后，含药微粒逐渐降解，延长了药物的释放时间，可两周注射1次，由此大大减少了对患者生活的干扰，降低了频繁注射带来的危险，还降低了医疗费用。而最重要的是，缓释使阿糖胞苷在脑脊液中保持高浓度，还可延缓疾病的加重。美国FDA还批准了硫酸吗啡储库泡沫型长效注射剂上市，用于治疗大手术后的疼痛。

5 无针注射释药系统

无针释药系统的释药原理是采用经皮释药的粉末/液体喷射手持器具，利用高压气体（氦气等）将药物粉末/液滴瞬时加速至750米/秒，经皮肤细胞进入皮内。它可控制释药深度，且可将大分子（如抗原）直接释放至表皮内，而普通针头注射是难以办到的。如在表皮与真皮结合处应用疫苗，可产生很强的免疫反应。生物喷射公司Bioject上市了用于释放小儿人生长激素的无针头给药器。

医药家庭公司（The Medical House PLC）也已在英国、法国、德国、爱尔兰和意大利等30多个国家销售新颖的Mhi-500胰岛素无针头注射释药系统，单剂最多可释出胰岛素100单位中的70单位，可替代针筒或笔式注射器注射胰岛素。

常用缓/控释药物的释药原理及使用方法

1 心血管系统药物

硝苯地平控释片（拜新同）：通过膜调控的推拉渗透泵原理，使药物以零级速率释放，不受胃肠道蠕动和pH的影响，服药时间不受就餐时间的限制。整片吞服，不可掰开，否则极易引起血压骤降，心动过速。

琥珀酸美托洛尔缓释片（倍他乐克）：本品为膜控型微丸压制片，由数百至数千个直径约为0.5 mm或更小的球型微丸组成，微丸内部为活性药物琥珀酸美托洛尔，外部由乙基纤维素外膜包裹而成，每个微丸均为独立的释放单元，故此种缓释片可以掰开服用，且一掰为二后每一部分仍保持稳定的缓释特性。但不能咀嚼或压碎。

单硝酸异山梨酯（ISMN）缓释胶囊（异乐定）：本药为骨架片，每个胶囊内约有上百个小丸，每个小丸均为完整的药物释放系统。小丸外层即时释放量是30%的ISMN，内层维持量是70%的ISMN，是通过控释膜释放。一天只需给药1次，并且避免了过高的血药峰浓度。消除半衰期为4~5 h。通常每日一次，每次一粒，用适量温水整粒吞服，不可咀嚼。

单硝酸异山梨酯缓释片（依姆多）：此片剂为不溶性骨架片，药物和骨架材料完全相互分散，用惰性物质作为基质，药片可沿刻槽掰开，服用半片。整片或半片服用前应保持完整，用半杯水吞服，不可咀嚼或碾碎服用。

非洛地平缓释片（波依定）与吲哒帕胺缓释片（纳催离），两种药品均为亲水性凝胶骨架片，应整片药用水吞服，且不能掰、压碎或嚼碎。此外，盐酸维拉帕米缓释片（盖衡）、 盐酸地尔硫缓释片（恬尔新）等，这些药物均应整片（粒）服用，不可掰开、咀嚼或压碎。

2 消化系统药物

主要品种有：埃索美拉唑镁肠溶片（耐信)、奥美拉唑镁肠溶片（洛赛克)、奥美拉唑肠溶胶囊（奥克）、雷贝拉唑钠肠溶片（波利特/瑞波特)、泮托拉唑钠肠溶胶囊（泮立苏)，这类药物均应整片吞服，不能咀嚼或压碎。

3 镇痛药及解热镇痛抗炎药

硫酸吗啡缓释片（美施康定）为生物溶蚀性骨架片，须整片吞服，不可掰开、碾碎或咀嚼，否则会导致吗啡快速释放和吸收，引起不良反应。盐酸羟考酮控释片（奥施康定）须整片吞服，不得掰开咀嚼或研磨，否则也会导致羟考酮的快速释放吸收。口服本品后，会出现两个释放相，快速镇痛的早期快释放相和随后的持续释放相，持续作用可达12 h。盐酸曲马多缓释片（奇曼丁）为亲水性凝胶骨架片，整片吞服或沿表面划分线掰开服用半片，勿嚼碎或研磨。

解热镇痛抗炎药双氯芬酸钠缓释片（扶他林)、布洛芬缓释胶囊（芬必得)、双氯芬酸钠缓释胶囊（英太青) 等，须整片或整粒吞服，片剂不可掰开或咀嚼，胶囊剂也应保持内部颗粒的完整性，且宜与食物同服。

4 降糖药

格列吡嗪控释片采用双层渗透泵技术，有半透膜包裹，内含格列吡嗪及可吸收水分的成分。半透膜上有多个释药小孔，药片在吸收水分后膨胀，其半透膜内外两层形成较高渗透压，促进药物持续恒速释放。掰开服用会破坏双层渗透泵结构，使药物迅速释放，造成血药浓度瞬时增高，诱发严重低血糖反应。

缓释制剂和控释制剂一般不可磨碎服用，不适宜的片剂掰开使用，胶囊拆分，嚼碎或压碎均可能会破坏药物缓释结构，易造成药物突释，增加药物的毒副作用。口服缓/控释制剂一般给药频率为12 h或24 h给药一次。要仔细阅读药品说明书，按照药品说明书的要求正确服用药物，以保证用药安全有效。