药物警戒快讯 2015年第12期（总第152期）

内容提要

加拿大提醒替格瑞洛的出血风险

欧盟建议采取附加措施防止妊娠期使用麦考酚酯

美国公告含恩他卡朋药品未增加心血管风险

欧盟公布宜合瑞的评估报告

欧盟公布ABCW135 Y群脑膜炎球菌结合疫苗的评估报告

加拿大提醒替格瑞洛的出血风险

加拿大卫生部审查了3项由生产商实施的加拿大替格瑞洛处方医生调查。这些调查提示，某些处方医生并未充分理解与替格瑞洛同时给药的乙酰水杨酸（ASA）剂量，以及与该药物相关的出血风险。加拿大卫生部希望在替格瑞洛药品说明书中提醒医务人员下列与出血相关的重要安全性和用药信息：

应以单次180 mg口服负荷剂量（2片90 mg药片）开始替格瑞洛治疗，然后以90 mg每日两次持续用药。根据在PLATO试验*中观察到的与维持剂量ASA之间的关系，以及替格瑞洛与氯吡格雷相比的相对疗效，推荐替格瑞洛与低维持剂量的ASA（每日75-150 mg）联合给药。不推荐替格瑞洛与高维持剂量的ASA（大于每日150 mg）联合给药。

服用替格瑞洛的患者应每日服用ASA，除非有特殊禁忌症。

替格瑞洛的禁忌症包括活动性病理性出血（例如消化性溃疡或颅内出血）和颅内出血病史。

下列患者人群应慎用替格瑞洛：

有出血倾向的患者（例如，由于近期外伤、近期手术、活动或近期胃肠道出血、或中度肝损害）。

需要口服抗凝剂（例如，华法林）和/或纤溶剂的患者（替格瑞洛给药后24小时内）。

合并使用可能增加出血风险药物的患者，如非甾体类抗炎药（NSAID）。

未经事先告知医生，患者不应停止替格瑞洛治疗。

*可登录美国国家卫生研究院的ClinicalTrials.gov网站获得有关PLATO试验的信息，网址为：http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00391872?term=PLATO&rank=1。

（加拿大卫生部）

欧盟建议采取附加措施防止妊娠期使用麦考酚酯

2015年10月23日，欧洲药品管理局（EMA）发布信息，警告移植排斥药物麦考酚酯（以商品名骁悉集中审批，并以不同名称在不同国家审批）不得用于妊娠妇女，除非无法获得其他可以预防移植排斥的药物。EMA在对这些药物的获益和安全性进行常规再评估后作出该警告，该评估提供了有关妊娠妇女暴露于该药物时的出生缺陷和自发性流产风险的进一步证据。EMA在该评估中累积审查发现，在暴露于麦考酚酯的妇女中约45-49%的妊娠发生了自发性流产，与之相比，在接受其他免疫抑制剂治疗的实体器官移植患者中的报告发生频率为12-33%。在妊娠期间暴露于麦考酚酯的母亲所生的后代中，报告的畸形发生率为23-27%，与之相比，在接受其他免疫抑制剂治疗的移植患者中为4-5%，在总人群中为2-3%。与麦考酚酯有关的畸形包括：耳、眼和颜面畸形，先天性心脏病包括间隔缺损，多指或并指，气管食管畸形如食管闭锁，对神经系统的影响如脊柱裂，以及肾脏畸形。

麦考酚酯的产品信息中已经包含了避免在妊娠期用药的警告，目前加入新的禁忌症、建议和信息能显著强调该风险。更新的产品信息将强调使用本药的妇女和男性应采取有效的避孕措施，在用药前以及治疗过程中根据需要进行妊娠测试，以排除非计划妊娠。另外，医生应该向患者及其配偶正确解释该风险，同时应该为患者和医疗专业人士提供教育材料帮助解释该风险。

提供给医务人员的信息：

麦考酚酯（麦考酚酯或霉酚酸）是一种已经证实的致畸剂，与其他免疫抑制剂相比，可增加自发性流产和先天性畸形发生率。

除非无法获得其他可以预防移植排斥的药物，否则在妊娠期不得使用本药物。必须采用敏感的血清或尿液试验排除妊娠；建议在开始麦考酚酯前8至10天实施一次，在即将开始本药物治疗前再实施一次测试。

麦考酚酯不应用于育龄期妇女，除非她们采取了高效的避孕措施。妇女在开始治疗前和治疗期间，以及在停止治疗后6周内应同时采取两种可靠的避孕方法。

建议服用麦考酚酯的性活跃（包括切除输精管的）男性在治疗期间及治疗后90天性交时使用避孕套；也建议育龄期伴侣同时采取高效的避孕措施。

应告知患者不应在治疗期间或停止治疗后6周内献血，男性不应在治疗期间或停止治疗后90天内捐献精子。

应向患者提供咨询，确保他们理解这些风险以及相应预防措施。应告知他们不得在未告诉医务人员的情况下擅自停服麦考酚酯，如果他们认为自己可能怀孕，应立即咨询医生。

将提供有关致畸性风险，并给出有关避孕和妊娠测试建议的致医务人员信函和公司教育材料。

（EMA网站）

美国公告含恩他卡朋药品未增加心血管风险

美国食品药品监督管理局（FDA）2015年10月26日发布了含恩他卡朋的药品Comtan和Stalevo的安全性审查结果。Comtan（恩他卡朋）和Stalevo （恩他卡朋、卡比多巴和左旋多巴的复方制剂）均可有效治疗帕金森病的症状，如肌肉僵硬、震颤、肌肉痉挛和肌肉控制不良。Stalevo三种组分恩他卡朋、卡比多巴和左旋多巴联用显示降低帕金森病患者剂末“疗效减退”的程度高于恩他卡朋单药或卡比多巴与左旋多巴两药联合。

通过此次安全性审查，FDA称未发现使用恩他卡朋治疗帕金森病导致心脏病发作、卒中或其他心血管事件风险升高的明显证据。因此，药品说明书中关于使用Comtan（恩他卡朋）和Stalevo （恩他卡朋、卡比多巴和左旋多巴的复方制剂）的推荐保持不变。

2010年8月FDA警示患者和医务人员使用Stalevo可能增加心血管事件和死亡风险。在一项名为Stalevo减轻帕金森病异动症评价（STRIDE-PD）的临床试验中以及一项合并了15项比较Stalevo与卡比多巴/左旋多巴的临床试验心血管相关性结果的荟萃分析中，对这一可能的安全性问题进行了观察。卡比多巴和左旋多巴使用广泛，未显示会增加心血管风险。FDA担心Stalevo中的恩他卡朋导致了这些心血管风险，因为对照药物中不含此成分。

为了更好地理解这些结果的意义，FDA要求Stalevo生产商诺华公司对该药物中恩他卡朋成分的心血管风险进行研究。FDA审核了此项研究和另一项研究的结果，并得出结论：这些结果未显示恩他卡朋增加心血管不良事件风险。原荟萃分析观察到的结果主要来自单项研究（STRIDE-PD），而该研究并非设计用于评估心血管风险。FDA认为，该荟萃分析和STRIDE-PD的结果为偶然性结果，并不表明恩他卡朋真正增加了该风险。

（美国FDA）

欧盟公布宜合瑞的评估报告

2015年11月，欧盟药品管理局（EMA）公布了2012年对糖尿病治疗药宜合瑞（通用名：二甲双胍维格列汀盐酸片）评估报告（EPAR）的总结，解释了人用药品委员会（CHMP）如何评估该药品、提出同意授予其上市许可的意见，以及对宜合瑞使用条件的推荐。

1.宜合瑞是什么？

宜合瑞是含有活性成分维格列汀和盐酸二甲双胍的药物。它的剂型为片剂（50 mg / 850 mg和50 mg / 1000 mg）。

2.宜合瑞有哪些用途？

宜合瑞用于成人Ⅱ型糖尿病治疗，以下列方式用药：

在接受最大耐受剂量的二甲双胍单药治疗时病情控制不佳的患者；

已在联合服用维格列汀和二甲双胍单方片剂的患者；

在接受二甲双胍和磺酰脲类治疗时糖尿病控制不佳的患者中，与磺酰脲类以及控制饮食和运动疗法联合使用；

在接受稳定剂量的胰岛素和二甲双胍治疗时糖尿病控制不充分的患者中，与胰岛素以及控制饮食和运动疗法联合使用。

本药品仅凭处方购买。

3.如何使用宜合瑞？

宜合瑞的推荐剂量为每次1片、每日2次、早晚各服1片。起始剂量规格的选择取决于患者当前的治疗和宜合瑞的预期作用，但建议参照目前已在服用的二甲双胍剂量。已在服用维格列汀和二甲双胍的患者应改为服用含有相同活性成分剂量的宜合瑞复方片剂。不推荐使用大于100 mg剂量的维格列汀。在餐中或餐后立即服用宜合瑞可减轻二甲双胍所致的任何胃部症状。

存在中度或重度肾脏疾病，或存在肝脏疾病的患者不应使用宜合瑞。服用宜合瑞的老年患者应定期监测肾功能。

4.宜合瑞是如何起作用的？

Ⅱ型糖尿病是一种胰腺无法产生足够的胰岛素控制血糖水平，或身体无法有效地利用胰岛素的疾病。宜合瑞含有两种活性成分，这两种成分具有不同的作用机制。维格列汀是一种二肽基肽酶4（DPP-4）抑制剂，通过阻止体内的“肠降血糖素”激素分解而起作用。这些激素在餐后释放并刺激胰腺产生胰岛素。通过提高血液中的肠降血糖素激素水平，维格列汀在血糖水平升高时刺激胰腺产生更多的胰岛素。当血糖较低时维格列汀不起作用。维格列汀还通过提高胰岛素水平和降低激素胰高血糖素的水平，减少肝脏产生的葡萄糖。二甲双胍主要通过抑制葡萄糖产生并降低其在肠道中的吸收而发挥作用。两种药物共同作用，降低血糖，帮助患者控制Ⅱ型糖尿病。

5.对宜合瑞进行了哪些研究？

维格列汀本身于2007年9月以佳维乐作为商品名在欧盟获批，二甲双胍自1959年起在欧盟上市。维格列汀可用于二甲双胍单药治疗控制不满意的Ⅱ型糖尿病患者。以佳维乐作为二甲双胍、二甲双胍和磺酰脲类，或二甲双胍和胰岛素的辅助治疗进行了研究，支持在相同适应症中使用宜合瑞。这些研究比较了佳维乐与安慰剂，并测量血液中糖化血红蛋白（HbA1c）的物质浓度。

该申请还列出了两项研究的结果，显示两种规格的宜合瑞中活性成分在体内的吸收与作为单药疗法时相同。

6.在研究中显示了宜合瑞的哪些获益？

已显示在二甲双胍的基础上加用维格列汀在降低HbA1c方面较安慰剂更有效。加用维格列汀的患者的HbA1c水平在24周后由初始水平8.38%降低了0.88%。相反，加用安慰剂的患者HbA1c水平的变化较小，在初始水平8.3%的基础上升高了0.23%。在其他研究中，在磺酰脲类或胰岛素的基础上使用维格列汀联合二甲双胍较安慰剂更有效。

7.宜合瑞有哪些风险？

宜合瑞最常见的副作用（见于大于1/10的患者）为恶心、呕吐、腹泻、腹痛（胃痛）和食欲减退。有关宜合瑞已报告的所有副作用的列表请参阅说明书。

宜合瑞不应用于可能对维格列汀、二甲双胍或其他任何成分存在超敏（过敏）反应的患者；也不应用于伴有糖尿病酮症酸中毒（血液中酮体和酸浓度升高）、糖尿病性昏迷前期、肾脏或肝脏疾病、可能影响肾脏的疾病或导致组织供氧下降的疾病（如心或肺功能衰竭或近期心脏病发作）的患者；也不应用于酒精中毒（饮酒过量）、酗酒或哺乳期患者。有关这些限制的完整列表，请参阅说明书。

8.宜合瑞为何获批？

CHMP总结认为，与二甲双胍同服的维格列汀降低了血糖水平，将两种活性成分制成复方片剂有助于提高患者依从性。CHMP还注意到，维格列汀与二甲双胍联用是磺酰脲类或胰岛素的有效辅助治疗。因此，该委员会确定宜合瑞的获益大于其风险，建议授予其上市许可。

9.有关宜合瑞的其他信息

欧洲委员会于2007年11月14日授予宜合瑞在整个欧盟通用的上市许可。

有关宜合瑞的EPAR全文可见该局网站ema.europa.eu/Find medicine/Humanmedicines/European Public Assessment Reports。有关宜合瑞治疗的更多信息请参阅说明书或联系医生或药剂师。

（EMA网站）

欧盟公布ABCW135Y群脑膜炎球菌结合疫苗的评估报告

2015年10月欧洲药品管理局发布了脑膜炎球菌A、C、W135和Y群结合疫苗（商品名：Menveo）的公众评估报告总结。它解释了人用药品委员会（CHMP）如何评估该药品、并提出同意授予其上市许可的意见，以及对Menveo使用条件的推荐。

1.Menveo是什么？

Menveo是一种疫苗。它以粉针剂形式上市，可以用于混合制备注射液。它含有脑膜炎双球菌（脑膜炎奈瑟菌）的成分。

2.Menveo的用途是什么？

Menveo用于保护成人和2岁以上儿童中A、C、W135和Y群脑膜炎双球菌所致的侵袭性疾病。Menveo用于暴露于该细菌的高危患者。当该细菌在体内播散时可引发侵袭性疾病，导致严重的感染如脑膜炎和败血症。应按照官方建议接种该疫苗。本药品仅凭处方购买。

3.如何使用Menveo？

Menveo首选以肩部肌肉单次注射给药。Menveo不得注入血管、皮内或皮下。

4.Menveo是如何起作用的？

疫苗通过激发免疫系统（机体的天然防御）如何保护自己免受疾病侵害而发挥作用。当某一个体接种疫苗时，免疫系统识别出疫苗中含有的细菌成分为“异物”，并产生针对它们的抗体。当该个体暴露于该细菌时，这些抗体与免疫系统的其他成分就能够杀灭细菌，对该疾病产生保护作用。

Menveo含有少量提取自A、C、W135和Y群脑膜炎双球菌的低聚糖（一种糖类）。将其提纯，然后与来自白喉杆菌的蛋白“结合”,这有助于增强免疫反应。

5.对Menveo进行了哪些研究？

通过两项主要研究评估了Menveo诱导抗体产生的能力（免疫原性），其中一项纳入接近4,000例11岁以上的受试者，另一项纳入接近3,000例2至10岁的受试者。将Menveo与一种相似的脑膜炎双球菌结合疫苗进行了比较。主要疗效测量指标为Menveo在刺激针对4种类型脑膜炎双球菌低聚糖的免疫应答方面是否与对照疫苗同样有效。

6.在研究中显示了Menveo的哪些获益？

这些主要研究的结果显示Menveo在成人和2岁以上儿童中刺激针对所有4种脑膜炎双球菌低聚糖的免疫应答方面与对照疫苗同样有效。两个疫苗组内，针对这些低聚糖产生免疫应答的患者例数相似。

7.Menveo有哪些风险？

在成人和年龄11岁以上的儿童中最常见的副作用（见于大于1/10的患者）为头痛、恶心、不适、肌痛、以及注射部位疼痛、红斑和硬结。在年龄2至10岁的儿童中，最常见的副作用相似，还包括嗜睡和易怒。有关Menveo报告的所有副作用的完整列表请参阅说明书。

Menveo不应用于可能对活性成分或其他任何成分，包括白喉类毒素存在超敏（过敏）反应的患者。不得为既往对含有类似成分的疫苗发生过危及生命反应的个体接种本疫苗。在高热患者中，应推迟疫苗接种。

8.Menveo为何获批？

CHMP注意到A、B、C、W135和Y群脑膜炎双球菌可引发侵袭性疾病，Menveo可提供比现有其他疫苗更广的保护。该委员会注意到，Menveo可提供结合疫苗的获益，包括在年幼儿童中产生更强的免疫应答。因此，该委员会确定在脑膜炎双球菌暴露高危个体中Menveo的获益大于其风险，建议授予上市许可。

9.采取了哪些措施确保安全有效地使用Menveo？

建立了风险管理计划，以确保尽可能安全地使用Menveo。根据该计划，在Menveo的产品特征概要和说明书中纳入了安全性信息，包括医务人员和患者需遵循的适当预防措施。

10.有关Menveo的其他信息

欧洲委员会于2010年3月15日向Menveo授予了在全欧盟有效的上市许可。

有关Menveo的EPAR全文可见该局网站：ema.europa.eu/Find medicine/Humanmedicines/European Public Assessment Reports。